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劉志洪團隊阿爾茨海默症分子診斷研究取得新進展

作者:化学化工学院   编辑:鲜文涛    来源:化学化工学院  发布时间:2022/07/09

近日,湖北大学化学化工学院毛志强、刘志洪教授团队在化学顶级期刊Angewdante Chemie International Edition (德国应用化学,IF:16.823)上发表题为“An Activity-Based Fluorescent Probe for Imaging Fluctuations of Peroxynitrite (ONOO-) in the Alzheimer's Disease Brain”的研究论文。该团队设计合成一种新型近红外荧光探针进行脑部检测,初步揭示了活性氧与阿尔兹海默症的关系。

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,俗称老年痴呆症)是一种渐进性的神经退行性脑疾病,具有极大危害性。据统计,全世界大约有5000万的痴呆症患者,并且还保持着每年1000万例的增长,给患者家庭和社会造成巨大负担。学术界针对阿尔兹海默症开展了广泛的研究,但迄今为止其分子机制仍不明确。

現有研究表明,活性氧物質在阿爾茲海默症過程中可能發揮著重要的作用。例如,過氧亞硝酸根離子(ONOO-)與活性氧的神經毒性和神經炎症有著緊密聯系。因此,研究活性氧物質在阿爾茲海默症中的作用具有極其重要的意義。但是腦部結構高度複雜且受顱骨保護,對腦部化學物質進行無損、原位檢測面臨巨大挑戰。此外,從分子角度研究腦部疾病的另一個重要障礙就是大腦和腦血管系統之間存在的一道天然生物屏障——血腦屏障。血腦屏障只允許必需營養物質自由進出腦實質,卻阻止98%以上的外源性小分子和幾乎所有納米尺度物質進入,從而有效地保護大腦免受外來物質幹擾、維持正常腦功能運行。然而,血腦屏障的存在也限制了以分子手段對腦疾病進行活體研究。

圖1探針的分子設計示意圖及阿爾茲海默症小鼠模型成像應用(Angew.Chem. Int. Ed. 2022,e202206894).

針對以上阿爾茲海默症研究中存在的困難,該團隊設計合成一種新型近紅外熒光探針Rd-DPA3,實現阿爾茲海默症小鼠大腦中ONOO-的無損、實時、高靈敏熒光成像檢測,初步揭示了活性氧與阿爾茲海默症的關系。作者通過合理的分子結構設計,合成了一系列新型近紅外熒光團,制備了一系列近紅外分子熒光探針。經過分子篩選和結構優化,得到具有良好血腦屏障穿透能力和ONOO-響應性質的熒光探針。該探針對ONOO-識別過程采用了“一匙雙鎖”(one-key-dual-lock)化學反應策略,從而實現對ONOO-的精准检测(圖1A)。小鼠活体成像实验表明探针可突破血脑屏障、富集到小鼠脑部,实现阿尔兹海默症小鼠脑部ONOO-動態可視化監測。利用該活體熒光成像技術,研究者發現隨著年齡的增長,阿爾茲海默症小鼠腦部的內源性ONOO-逐步升高;小鼠注射抗阿爾茲海默症藥物(姜黃素和氯喹)後,則可觀察到腦部熒光信號的顯著降低,說明抗阿爾茲海默藥物可有效清除腦部的ONOO-(圖1B)。作者进一步对脑部ONOO-的産生的生物分子機制進行研究。以上研究結果初步揭示ONOO-毒性和阿爾茲海默症的潛在關系,爲阿爾茲海默症的診斷和療效評估提供了一種有力的化學工具。

湖北大学化学化工学院2019级硕士研究生王鹏展为该论文第一作者,湖北大学化学院毛志强副教授、刘志洪教授和高丽大学Jong Seung Kim教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金和湖北省自然科学基金的资助。

據悉,劉志洪教授團隊專注于腦化學分析和腦部疾病診/療,近幾年已依托湖北大學在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,Advanced Materials,Advanced Functional Materials,Matter,Nano Today等國際知名期刊發表多篇高水平論文,在腦部疾病“分子診斷和精准治療”領域形成特色鮮明的研究方向。

原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202206894

(審稿:張修華)


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